Dwight Frye nasce a Salina nel 1899. Inizia a recitare in teatro dedicandosi alla commedia, nel 1924 interpreta il figlio in Sei personaggi in cerca d'autore di Luigi Pirandello.
Arriva al cinema ottenendo piccole parti in film muti, ma è solo con l'avvento del sonoro che diventa celebre specializzandosi nella rappresentazione di personaggi ripugnanti e mentalmente squilibrati.
Nel 1931 diventa celebre per le interpretazioni di Reinfield e di Fritz rispettivamente in Dracula di Tod Browning, con protagonista Bela Lugosi, e in Frankenstein di James Whale. La caratteristica gobba e la balbuzie dell'assistente di Frankenstein si fissano nell'immaginario collettivo per essere poi ripresi in tutte le trasposizioni successive.
Lo stesso anno è Wilmer Cook ne Il falcone maltese, thriller diretto da Roy Del Ruth e prima versione cinematografica del romanzo di Dashiell Hammett.
Nel 1933 recita in The Vampire Bat di Frank Strayer, nel film interpreta Herman, un idiota sospettato di essere un assassino. Lo stesso anno è il reporter ne L'uomo invisibile, prodotto dalla Universal Pictures e tratto dall'omonimo romanzo fantascientifico di H.G. Wells.
Nel 1935 recita in The Crime of Dr. Crespi, horror di John H. Auer vagamente ispirato a La sepoltura prematura, racconto di Edgard Allan Poe. Lo stesso anno è impegnato nelle riprese de La moglie di Frankenstein ancora una volta diretto da James Whale, opera persino superiore al precedente Frankenstein. Nell'opera il personaggio interpretato da Frye, Karl, gode di notevole visibilità, almeno prima del montaggio inclemente. Molte sue scene sono state in seguito tagliate per abbreviare il minutaggio e placare i censori.
Durante gli anni '40 Frye pur continuando a lavorare per il cinema non rinuncia al teatro. Recita in commedie, musical e in una versione teatrale di Dracula. Dopo lo scoppio della seconda guerra mondiale si arruola e lavora come disegnatore per la Lockheed Aircraft.
Dwight Frye non ha mai fatto segreto di aspirare a ruoli miglior in film più prestigiosi, ma Hollywood non ha saputo sfruttare la sua versatilità, relegandolo in personaggi sinistri e spesso menomati a causa di tagli indiscriminati. Personaggi che lo hanno però reso immortale.
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